Significant events

L'obésité maternelle prédispose les enfants aux maladies chroniques. Il est donc recommandé aux femmes obèses de perdre du poids avant d’entamer une grossesse, mais les éventuels effets secondaires sur la descendance n’ont pas été étudiés. Nous avons étudiés des portées de souris nées de mères contrôles, obèses, ou ayant été obèses avant de perdre du poids juste avant la gestation. Le métabolisme et l’olfaction de ces animaux ont été suivis de la naissance à l’âge adulte, et soumis à un régime obésogène ou pas. L’effet majeur observé est associé au régime post-natal de l’individu, l’effet lié à la mère est moindre. Cependant, les mâles nés de mères obèses présentent une obésité aggravée par rapport aux descendants de mères contrôles. Par ailleurs, nos résultats confirment les avantages de la perte de poids maternelle pour la santé métabolique des descendants, mais mettent en évidence certains effets potentiellement indésirables sur les comportements à base olfactive. Il reste à clarifier si cet effet est dû à la perte de poids en elle-même ou au stress maternel engendré par le changement de régime.

La pollution de l'air est devenue une préoccupation majeure au cours des dernières décennies pour la santé dans la plupart des pays industrialisés ou en développement. Les femmes enceintes sont exposées à cet environnement, mais les conséquences sur la santé de leurs enfants et les effets sur plusieurs générations de la descendance sont mal connus. Dans cet objectif, un modèle d’exposition a été développé chez le lapin : les femelles F0 sont exposées aux gaz d'échappement diesel pendant la gestation, puis nous avons étudié les effets de cette exposition sur les descendantes femelles F1 et sur les fœtus de deuxième génération. Le métabolisme des femelles adultes F1 exposées pendant leur vie fœtale est altéré, ainsi que la fonction placentaire de la deuxième génération. Nos résultats montrent que l'exposition indirecte aux DE, via une transmission intergénérationnelle devraient être considérées comme un facteur de mal-programmation dans le contexte des origines développementales de la santé et des maladies (DOHaD).

La différenciation des gonades est une étape cruciale qui conditionne la future fertilité des individus. Nous avons étudié chez la souris le gène Dmxl2, exprimé dans les gonades, mais dont le rôle était inconnu Les souriceaux dont le gène Dmxl2 a été inactivé meurent dans les 12h, ils présentent une altération de la transmission des informations olfactives, entrainant l’absence de prise alimentaire. Pour évaluer son rôle dans les gonades, une délétion de ce gène spécifiquement dans ces organes a été réalisée. Bien que la fertilité des souris ne soit pas affectée, l’absence de Dmxl2 dans le testicule perturbe la première vague de spermatogenèse, entraînant une très faible production de spermatozoïdes à la puberté. Ces résultats suggèrent que des mutations du gène DMXL2 pourraient être à l’origine de subfertilité chez les mâles et devraient être recherchées chez les hommes ou les animaux présentant des troubles de la fertilité.

Expression de Dmxl2 chez la souris L’expression de Dmxl2 est mise en évidence grâce à une coloration Xgal. A) Embryon de 14.5 jours post conception. L’expression de Dmxl2 est détectée au niveau de la muqueuse olfactive. B) Testicule adulte. L’expression de Dmxl2 est observée au sein des tubes séminifères

Le placenta contrôle les échanges entre la mère et le fœtus. L’environnement maternel (nutrition, exposition à des polluants…) peut conduire à des perturbations des fonctions placentaires, avec des conséquences sur la santé des individus à naître. Afin de réaliser des études fonctionnelles en réduisant le recours aux animaux, un modèle cellulaire a été développé pour reproduire la barrière impliquée dans les échanges trans-placentaires. Le lapin a été choisi car sa structure placentaire est similaire à celle de l’homme. Des cellules souches trophoblastiques* ont été mises en culture puis différenciées en se rapprochant des conditions physiologiques. Notamment, un flux de milieu mimant le flux sanguin a été appliqué sur les cultures, ce qui a induit la fusion des cellules, ainsi que la formation de gouttelettes lipidiques (importante source d’énergie pour le fœtus), et de microvillosités (augmentant la surface d’échanges). Ce modèle permettra l’étude de la différentiation des cellules trophoblastiques, ainsi que leur fonction dans les transferts trans-placentaires, en conditions normales et pathologiques (obésité, diabète), ou en présence de polluants (nanoplastiques, nanoparticules).

L’une des étapes cruciales de la gestation est l’implantation de l’embryon dans l’utérus au contact d’un tissu appelé endomètre. Cependant, les mécanismes qui permettent cette implantation demeurent encore largement méconnus. Dans le cadre d’une collaboration avec des chercheurs américains, nous montrons qu’entre l’embryon et l’endomètre s’établit une communication qui leur permet de s’adapter l’un à l’autre. L’expression des gènes dans l’embryon et l’endomètre en début de gestation (juste avant l’implantation) a été analysé chez les bovins. De nombreux processus biologiques à l’œuvre dans les deux tissus sont étroitement corrélés. Nos données mettent en lumière l’extrême complexité du processus d’implantation et sa régulation très fine et précise, qui varie notablement d’une femelle à l’autre et caractérise chaque gestation. Cette étude est la première qui analyse simultanément l’expression des gènes chez un embryon et dans l’utérus qui lui fait face chez une espèce mammifère. Les résultats de ces recherches aident à la compréhension des défauts d’adaptation qui entrainent des échecs de gestation précoces chez les mammifères.

Illustration schématique des interactions entre l’embryon et l’endomètre dans l’espèce bovine

Chez la vache laitière, la prévalence des infections utérines post-vêlage peut atteindre 40 % sous forme de métrite et 30 à 50 % d’inflammation asymptomatique de l’endomètre (endométrite subclinique). Ces maladies utérines post-vêlage réduisent les performances de production, la fertilité, et affectent le bien-être de l’animal. Considérant le rôle important du système immunitaire dans le développement des maladies inflammations, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle l’expression des gènes liés à l'inflammation de l'endomètre pourrait se refléter dans les cellules immunitaires circulantes du sang. Dans le cadre d’un projet européen sur les maladies infectieuses en élevage, nous avons analysé l’expression de gènes dans les cellules immunitaires circulantes et des biopsies d’endomètre issues de vaches présentant une endométrite subclinique. Les résultats montrent que plusieurs d’entre eux  représentent des indicateurs périphériques de l’état inflammatoire de l’endomètre. Cette étude ouvre des perspectives sur la mise au point d’un diagnostic non invasif des endométrites asymptomatiques.

Pascale Chavatte-Palmer a reçu en 2019 la médaille d’or de l’Académie d’Agriculture de France pour ses travaux sur les origines précoces de la santé et des maladies chez les animaux domestiques. Ce prix récompense l’ensemble de sa carrière, de la recherche sur la santé des clones bovins aux recherches plus récentes développées avec son équipe sur les effets d’une alimentation maternelle déséquilibrée ou de l’exposition à la pollution atmosphérique sur le développement du fœtus et du placenta et l’apparition de pathologies métaboliques des descendants, dans un modèle lapin. Il récompense aussi les travaux accomplis en collaboration avec l’Institut Français du Cheval et de l’Equitation (IFCE) sur les effets de l’environnement maternel sur la croissance et la santé du poulain.

http://www.jouy.inra.fr/Toutes-les-actualites/Pascale-Chavatte-2019